为安全起见:评估使用TOC测量的医疗器械的清洁程序

欧洲议会通过了新的医疗器械法规MDR 2017/745[1]。复杂的质量管理体系现在已成为一项义务，并有助于通过降低不安全医疗设备的风险来提高患者的安全。最近，媒体报道了发生的问题。国际标准ISO 19227“外科植入物-骨科植入物的清洁度”[3]是一份指导性文件，旨在通过采用风险管理和适当的分析测试方法来帮助制造商解决这一问题。
制药技术的进步，如新的信使rna疫苗，目前是镇上的话题。对许多人来说，它们是摆脱大流行的希望，对另一些人来说，它们是怀疑和关切的理由——当然，它们基于难以从真正意义上理解的新概念这一事实受到了影响。然而，现代医学不仅使用药物来治疗患者，还使用各种“硬件”，即所谓的“医疗设备”。
医疗器械是指以非药理学手段诊断、预防或者治疗疾病、伤害的物品。这包括各种各样的产品，从家用温度计到手术器械，起搏器和人工髋关节，仅举几例。它们是支持甚至使患者从各种痛苦中康复的关键工具，从骨折和关节损伤到心脏病和脊髓创伤。
而且它们的重要性还在持续增长:例如，根据“经济合作与发展组织”(OECD)的数据，自2000年以来，其成员国的膝关节置换手术数量翻了一番。对合适产品的需求很高，但对医疗设备的要求是严格的，并且有充分的理由。

欧盟医疗器械法规MDR 2017/745

欧盟委员会通过了一项新的医疗器械法规MDR 2017/745，因此该法规将作为跨国法律在所有欧盟国家适用。它规范了供人使用的医疗器械和附件的营销和调试，并取代了之前的医疗器械指令(MDD) 93/42/EEC和有源植入式医疗器械指令(AIMD) 90/385/EEC。制造商直接负责遵守新规定，并将受到更大的变化，包括更严格的临床上市后监督。
未经宣布的审计和产品检查旨在帮助降低不安全医疗设备的风险，并提高患者的安全。完善的质量管理体系因此成为一种义务。在经历了过渡期和因COVID-19大流行而推迟一年之后，新的耐药标准于2021年5月26日生效。

降低风险是关键

在所有的医疗器械中，关节置换术的使用周期可能是最长的。在最好的情况下，这种植入物可以在人体中保留多年，因为通常可以达到10-15年的寿命，而超过25年的植入物并不罕见。
为了实现这一目标，义肢所使用的材料必须满足各种要求，如耐久性、可灭菌性，最重要的是与人体的兼容性。只有对生物体很少或没有负面影响的合适材料和产品才被称为“生物相容性”。为了确定生物相容性，物质和植入物在实验室试验中进行测试，以确定它们与人体的相容性。
这些复杂的测试系列是全球植入物严格审批的一部分。外来物质和物体进入人体对患者来说始终是一种风险，必须尽可能减少这种风险——重金属中毒引起的术后感染或长期损害将是灾难性的。即使在产品被发现适合批准后，以清洁和卫生的形式进行的最大限度的注意是非常重要的。这从制造商的生产阶段开始。

骨科植入物生产中的清洁

在生产过程结束后，清洁通常是去除污染的必要条件。然而，清洁方法不能与材料相互作用，损害其生物相容性，或损害植入物的有效性。此外，应有效地去除清洗剂，除非证明它们没有负面影响。
2018年3月发布的ISO 19227标准“骨科植入物的清洁度-一般要求”在这方面很有帮助。它可以被视为一项指导方针，以协助制造商专门的骨科植入物解决这一问题。
它涵盖了从风险评估和清洁方法验证到取样的一般要求，并规定了一系列测试，以证明整个生产过程中的清洁度。这些包括识别无机和颗粒污染物、有机污染物、生物负荷和系统目视检查的测试方法。

单个分析值中的总污染

为了确定有机污染，总和参数TOC(总有机碳)已经建立了几十年。它表示单个分析值中有机化合物的总浓度。TOC测量不能识别污染物，但确实反映了由生产过程的副产物(如润滑脂或润滑剂、洗涤剂和消毒剂)以及天然有机物(生物污染物)引起的总有机污染。前提条件是待测物质具有良好的水溶性。该参数是药品生产厂[5]清洗验证的常用方法。
在最常用的测定TOC的方法中，水样首先用矿物酸酸化。在这个过程中，无机碳化合物，如碳酸盐或碳酸盐氢被转化为二氧化碳，然后由喷雾气体去除。
将所制备样品的另一种样品注入热催化剂上。这将有机碳化合物氧化为二氧化碳。载气将二氧化碳带到NDIR探测器，该探测器可以量化二氧化碳的数量。
该过程快速简单，每次注射分析时间约为4分钟。现代TOC分析仪，如岛津的TOC- l分析仪(图1)，可进行全自动样品制备。有机成分的氧化是采用高效铂催化剂在680°C的温度下进行的。自动稀释功能可以从原液中创建多点校准。

水溶性有机杂质的TOC监测

为了评估骨科植入物的清洁度，在合适的溶剂中提取样品，然后进行分析。对于含有TOC的有机杂质，用水进行萃取。应选择提取条件，主要是温度和时间，目的是代表在医疗器械使用期间提取的化合物。它们应被证明是正当的并有文件证明。
但是，ISO标准并没有包含提取程序，而是参考了ISO 10993-12[6]等相关标准，其中描述了提取条件。如果植入物制造商没有关于TOC结果的历史数据，则标准中提到的0.500 mg TOC /植入物的限值可作为接受水平的起点。最终限度应在专门的风险评估后确定，评估应考虑到植入物的大小、使用的洗涤剂和潜在的危险源等因素。
在一个实际的例子中，膝关节植入物的股骨假体(图2)在烧杯中用250 mL超纯水(70°C)在超声波浴中提取1小时。第二个烧杯的水(没有植入物)被用来确定空白值。随后，检测了两种水样的TOC浓度。结果如表1所示。所测试的植入物符合ISO 19227中规定的每个植入物0.500 mg的限值。
图2。人工膝关节。
在进一步的测试中，两个植入物被故意污染。在一种情况下，植入物被放置在葡萄糖溶液(50毫克/升)中，然后干燥。另一种植入物因短暂“接触”(不戴手套约2秒)而受到污染。随后提取两种植入物并如上所述进行分析(1小时/超声波浴/ 70°C / 250 mL水)。正如预期的那样，试验2(葡萄糖溶液污染)明显超过了每个植入物0.500 mg的限值。
在测试3中，结果符合限制，但可以清楚地观察到由于没有合适的防护手套与植入物短暂接触而造成的污染增加。测试结果汇总在表1中。
表1。股骨种植体成分TOC分析结果。
要根据ISO 9377-2对非水溶性物质进行定量，在非极性溶剂中提取后用GC-FID分析是一种合适的方法。或者，整个组件，如较小的手术板和螺钉作为一个整体，可以在TOC固体采样模块中检查有机污染。

有机污染的直接评估

虽然不在ISO 19227的范围内，但可以在不需要液体萃取的情况下分析医疗器械的有机污染。只要被测量的样品足够小，就可以将其引入固体样品测量系统。这可以适用于较小的金属部件，如脊柱固定，骨螺钉或小型手术器械(图3)。
图3。脊柱固定部位。
对于固体样品的直接燃烧，岛津的TOC-L分析仪与SSM-5000A固体采样模块相结合。样品被引入900°C的热炉，在催化剂和氧气气氛的存在下，碳被氧化为二氧化碳。这种分析可以被认为是破坏性的。
在实验中，清洗后制备了两个小型医疗器械作为样品。医疗设备A和B都被切割成大约3厘米的长度，并放置在陶瓷样品船中。随后对固体采样系统中的总碳进行了分析。表2的结果显示了良好的灵敏度。
表2。直接燃烧的结果。

总结

TOC分析仪是医疗设备生产中复杂质量控制的可靠伙伴，有助于增加患者安全。对于ISO 19227中列出的各种其他测试方法，例如用于无机污染物的ICP-MS/OES和用于水不溶性有机物的GC-FID或FTIR，岛津也提供高性能解决方案。

参考文献

1.欧洲议会和理事会2017年4月5日关于医疗器械的法规(EU) 2017/745，文件32017R0745 https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2017/745/oj
2.国际调查记者联盟-
植入文件https://www.icij.org/investigations/implant-files/
3.ISO 19227:2018外科植入物。骨科植入物的清洁度。一般要求
4.经合组织《2019年健康概览报告》。第41页，图2.1,OECD图书馆ISBN 9789264807662
https://www.oecd.org/els/health-systems/health-at-a-glance-19991312.htm
5.美国食品和药物管理局(FDA) -当前良好生产规范的问题和答案-设备https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/questions-and-answers-current-good-manufacturing-practices-equipment#TOC
6.ISO 10993-12:2021医疗器械的生物学评价。第12部分:样品制备和参考物质