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这幅插图描绘了SLAC和斯坦福大学的一项研究，包括低温电镜成像(左)，该研究发现了一种名为TRiC的细胞机器(右)如何指导微管蛋白的折叠(TRiC中心的黄色纠结)。微管蛋白是微管的蛋白质组成部分，微管在人类细胞中充当脚手架和运输系统。这一结果挑战了70年前关于蛋白质如何在细胞中折叠的理论，并对治疗与蛋白质折叠错误有关的疾病具有深远意义。(图源:Greg Stewart/SLAC国家加速器实验室) -
slac和斯坦福大学的一项研究揭示了折叠一种名为微管蛋白的人类蛋白质的四个中间步骤，这些步骤都是由一种名为TRiC(黄色)的细胞机器的内壁指导的。当一条微管蛋白链进入TRiC腔室时，这个过程就开始了。一端(绿色)钩入内室壁;然后另一端(浅蓝色)连接到另一个点并折叠，然后是绿色一端和中间部分(深蓝色和红色)再折叠两次。折叠是由内壁上的静电荷区域和从内壁垂下的蛋白质“尾巴”引导的，这些“尾巴”保持并稳定蛋白质在正确的配置中，以便进行下一步的折叠。蛋白质核心(深蓝色)包含口袋(橙色)，其中GTP是一种存储和释放能量以驱动细胞工作的分子。(资料来源:赵燕燕/斯坦福大学)
具有里程碑意义的研究揭示了TRiC纳米室如何指导蛋白质折叠
2023年1月19日
betway88体育官网科学家们发现了一种名为TRiC的微型细胞机器如何指导微管蛋白的折叠，从而挑战了一个有70年历史的蛋白质在细胞中如何折叠的理论。微管蛋白是构成微管的蛋白质，微管是人类细胞的支架和运输系统。这项研究的结果可能对治疗与蛋白质错误折叠有关的疾病具有深远的意义。
betway88体育官网科学家们此前认为，虽然TRiC和类似的机器(被称为伴侣蛋白)提供了一个有利于折叠的被动环境，但它们并没有直接参与这个过程。
据估计，人类、动物和植物细胞中高达10%的蛋白质在纳米室中折叠成最终的活性形状。这项研究的主要作者之一、斯坦福大学教授朱迪斯·弗莱德曼(Judith Frydman)说，许多在TRiC帮助下折叠的蛋白质也与人类疾病密切相关，包括某些癌症和神经退行性疾病，如帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。
她补充说，很多抗癌药物都是为了破坏微管蛋白及其形成的微管，而微管蛋白对细胞分裂非常重要。因此，靶向tric辅助微管蛋白折叠过程可能提供一个有吸引力的抗癌策略。
“这是我40年职业生涯中研究过的最令人兴奋的蛋白质结构，”SLAC/斯坦福大学教授Wah Chiu说，他是开发和使用低温电子显微镜(cryo-EM)的先驱，也是SLAC低温电子显微镜和生物成像部门的主任。“20年前，当我遇到朱迪斯时，我们讨论了是否可以看到蛋白质折叠。这是人们多年来一直在尝试做的事情，现在我们已经做到了。”
在长达十年的研究中，研究人员用低温电镜(cryo-EM)以近原子分辨率捕获了tric定向折叠过程中的四个不同步骤，并通过生化和生物物理分析证实了他们所看到的结果。
Frydman说，在最基本的层面上，这项研究解决了长期以来的谜题:为什么微管蛋白在没有TRiC的帮助下不能折叠:“这真的是一个游戏规则改变者，最终带来了一种新的方法来理解蛋白质在人类细胞中的折叠方式。
“与细菌中伴侣蛋白的简单折叠腔相比，人类细胞中的TRiC是一个非常有趣和复杂的机器，”弗莱德曼说。“它的八个亚单元都有不同的性质，在腔内呈现出不同的表面，这是非常重要的。”
Frydman说:“这些折叠序列中间阶段的结构快照在冷冻电子显微镜下从未见过。”
由于分析的复杂性和大流行期间的插曲，这项研究进行了很长时间，以至于许多参与研究的人都转向了其他工作。他们包括来自Frydman团队的博士后研究人员Daniel Gestaut和Miranda Collier，他们进行了项目的生化部分，并推动了项目的发展，以及来自Chiu团队的yanan Zhao, sang - hun Roh, Boxue Ma和Greg Pintilie，他们进行了冷冻em分析。另外，卢武铉研究组的学生朴俊善(音译)和瑞士苏黎世联邦理工学院的亚历山大·莱特纳(音译)等人也做出了贡献。
这项工作得到了美国国立卫生研究院向Wah Chiu和Judith Frydman提供的资助，以及韩国国家研究基金会和Suh Kyungbae基金会(SUHF)向sung - hun Roh提供的资助，他现在是首尔国立大学的助理教授。
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引用本文:Daniel Gestaut等人，Cell, 2022年12月8日(10.1016 / j.cell.2022.11.014)
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