复合映射为SARS-CoV-2抑制剂的发现提供了基础

一项新的国际研究(1)提供了一个模板如何开发抗病毒药物直接作用与小说模式的行动,这将打击COVID-19通过抑制SARS-CoV-2病毒感染。这项研究集中在macrodomain Nsp3的一部分基因产物SARS-CoV-2用来抑制宿主细胞的天然抗病毒反应。的这一部分病毒的机器,也称为Mac1,为其繁殖至关重要:之前的研究表明,缺乏它无法复制的病毒在人类细胞,这表明阻断药物会有相同的效果。

Nsp3的研究涉及到晶体碎片屏幕Mac1蛋白由一个开放的科学之间的合作从牛津大学的研究人员,在钻石光源XChem平台,英国国家同步加速器和QCRG结构生物学研究人员财团在加州大学旧金山。234国际努力发现片段直接绑定到网站感兴趣的化合物表面的蛋白质,和制定化学主题和protein-compound交互设计研究人员和制药公司可以利用化合物,可以发展成为抗病毒药物。因此,这项工作基本准备未来的大流行。

“强劲识别这种化学物质Nsp3等承诺和驯良的目标是一个理性的药物发现的第一步。这总是一个漫长的旅程充满了困难和失败,但新的结构生物学方法的电池,我们结合在这项研究中,包括钻石和计算对接UCSF片段筛选,帮助改变药物发现,能很容易地找到有效的药物候选人,”评论主要Beamline科学家,弗兰克·冯·代尔夫特。

片段的筛选是一个方法来确定未来的药物分子的构建块,观察它们如何相互作用下的蛋白质研究中将这些互动,并提供起点分子直接影响蛋白质的生物学。这种方法大大降低化合物的数量需要筛选找到一个真正结合,同时通知广泛的潜在的分子。做实验,结构生物学,在XChem平台,实现收益率这个信息直接在3 d,大大加速了设计过程和确保一个更划算的整体实验。

加州大学旧金山分校的合作者也用另一个创新药物发现技术,计算对接。这个部署计算机模型和模拟来评估可能的交互虚拟分子有利与Mac1交互和承诺作为药物发现的起点。团队确定60候选人从2000万个分子的虚拟图书馆,然后使用x射线晶体学实验测试,产生20支安打。

“这是一个明显higher-than-random命中率,验证新的具体对接方法由加州大学旧金山分校的同事们。Mac1的高质量的结构数据,我们通过x射线晶体学是必不可少的,但是验证的方法意味着在未来,我们有更多的力量为探索化合物不是物理上可用。总的来说,这项工作不仅加速我们的能力来验证是否针对NSP3 Mac1开发抗病毒药物的有效途径;它也是非常有价值的改善方法为未来的抑制剂的发现和开发的模板在整个社区的药物发现,”弗兰克·冯·代尔夫特。

科学进步纸:“片段结合Nsp3 macrodomain SARS-CoV-2确认通过晶体筛选和计算对接的advances.sciencemag.org/cgi/content/full/7/16/eabf8711/DC1。2021年4月14日发表10.1126 / sciadv.abf8711

作者:马里昂舒乐问,盖伦j .科里Stefan加鲍尔,达伦·费伦•吴Taiasean罗伯托Efrain Diaz,虹膜d .年轻,烹调的菜肴卡瓦略马丁斯,多米尼克·h·史密斯,乌苏拉Schulze-Gahmen,特里斯坦•w•欧文斯伊珊Deshpande,格雷戈里·e·梅尔兹赞成c . Thwin贾斯汀·t·比尔,杰西卡·k·彼得斯,米歇尔·莫里茨纳迪亚Herrera, t . Kratochvil:“学校没有教导QCRG结构生物学财团,詹姆斯·m·班尼特、安东尼·Aimon穆巴否决权,Aina e·科恩,亚历山大•迪亚斯爱丽丝Douangamath,路易丝Dunnett,奥列格•Fedorov马特奥·Ferla马丁·r·福克斯泰勒j . Gorrie-Stone迈克尔·g·约翰逊,詹姆斯·m·霍尔顿Tobias Krojer,乔治将军,艾尔莎j·鲍威尔,约翰内斯·格雷戈尔马提亚架,维克多·l·兰格尔西尔维亚Russi,蕾切尔e . Skyner克莱德·a·史密斯阿列克谢·s·苏亚雷斯,詹妮弗·l·Wierman Kang朱,Peter O ' brien纳塔莉亚侏罗山脉,艾伦•阿什沃思约翰·j·欧文(Michael c . Thompson,杰森·e·Gestwicki弗兰克·冯·代尔夫特,布莱恩·k·Shoichet詹姆斯·s·弗雷泽伊凡Ahel。

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