钻石同步加速器帮助揭示超级细菌的防护罩

来自纽卡斯尔大学、谢betway88体育官网菲尔德大学和格拉斯哥大学的一组科学家首次揭示了超级细菌艰难梭菌周围保护装甲的结构，这是一层类似锁子甲的紧密柔性层，在防止分子进入的同时，也为药物开发提供了新的靶点。纽卡斯尔大学大分子晶体学高级讲师Paula Salgado博士领导了这项研究，他说:“令人兴奋的是，这为开发针对链甲相互作用的药物提供了可能性。如果我们打破这些，我们就可以制造一些洞，让药物和免疫系统分子进入细胞并杀死它。”

与帝国理工学院和钻石光源的同事一起，研究小组能够勾勒出形成锁子甲链接的主要蛋白质SlpA的结构，以及它们是如何排列形成图案并创造出这种灵活的盔甲的。

通讯作者萨尔加多博士补充说:“我在十多年前就开始研究这种结构，这是一个漫长而艰难的旅程，但我们得到了一些非常令人兴奋的结果!令人惊讶的是，我们发现形成外层的蛋白质SlpA包裹得非常紧密，开口非常狭窄，只有很少的分子能进入细胞。迄今为止研究的其他细菌的s层往往有更大的间隙，允许更大的分子穿透。这可能解释了C. diff能够成功地保护自己。”

该团队利用x射线和电子晶体学的结合确定了蛋白质的结构以及它们是如何排列的。将一个天然的2D阵列晶体制作成3D晶体并不容易，而且晶体存在许多问题。萨尔加多博士解释道;“即使获得了晶体，也不是所有的衍射都很好，所以钻石同步加速器对项目的成功至关重要。这项工作主要依靠微聚焦光束线I24来测试数百个晶体，并在最好的晶体中筛选出最好的点，以收集最好的数据集。获取本地数据并不是问题的结束，因为没有模型来确定结构。Diamond公司MX波束线的员工总是渴望帮助解决这个问题，并愿意尝试新的方法，满足专业波束时间的要求。但关键的实验是使用独特的长波长I23光束线，这允许使用SlpA中的原生硫原子作为开始建立模型所需的信息源。”

在I23上收集的数据使高级光束科学家Kamel El Omari博士找到了硫原子的位置，并生成了初始的部分模型。这是一个起点，再加上从Diamond的I24和I04光束线收集到的更高分辨率数据，Salgado博士和她的团队得以构建完整的SlpA结构。

El Omari博士说:“我很高兴能参与这个长期而令人兴奋的项目。这是一个很好的例子，展示了合作和使用钻石光源等最先进的设施是如何成功地支持科学界的。”

所谓的超级细菌有多种方式来抵抗抗生素，并且可以结合多种耐药机制。C. diff是一种感染人类肠道的超级细菌，除了三种现有药物外，它对所有药物都有抗药性。不仅如此，当服用抗生素时，它也会成为一个问题，因为肠道中的有益细菌会与引起感染的细菌一起被杀死。由于C. diff具有耐药性，它可以生长并导致从腹泻到死亡的疾病，这是由于肠道的大量病变。另一个问题是，治疗艰难梭菌的唯一方法是服用更多的抗生素，这样循环就会重新开始，许多人会再次感染。确定结构使得设计出C. diff特异性药物来打破s层，即锁子甲，并对抗感染成为可能。

来自纽卡斯尔大学萨尔加多博士团队的博士生Paola Lanzoni-Mangutchi和Anna Barwinska-Sendra博士解开了结构模块的结构和功能细节，并确定了SlpA的整体x射线晶体结构。Paola说:“这是一个具有挑战性的项目，我们花了很多时间在一起，培养这个困难的bug，并在钻石光源同步加速器上收集x射线数据。”

Barwinska-Sendra博士补充说:“合作是我们成功的关键，能够成为这个团队的一员并最终能够分享我们的工作非常令人兴奋。”

谢菲尔德大学的罗布·费根博士和珀尔·布洛教授的团队进行了电子晶体学研究。博士

Fagan说:“我们现在正在研究如何利用我们的发现来寻找治疗C. diff感染的新方法，例如使用噬菌体附着并杀死C. diff细胞——这是一种很有前途的传统抗生素药物的潜在替代品。”

纽卡斯尔的科学艺术家和科学传播者莉莎·范德阿尔特博士以一幅令人惊叹的图像说明了这项工作。

参考

艰难梭菌s层的结构和组装。P. Lanzoni-Mangutchi等。自然审稿。Doi: 10.1038 / s41467 - 022 - 28196 - w

该论文发表在《自然通讯》(www.nature.com/articles/s41467-022-28196-w)上。

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